How promising are weight loss drugs?

2024-06-01 09:34:00, Shëndeti CNA

The Gila monster is a venomous North American lizard with a length of about 50 centimeters and its surface covered by a layer of black and orange scales.

This lethargic reptile, which mostly lives underground and feeds only three to four times a year, is the inspiration for one of the biggest pharmaceutical breakthroughs: a new type of weight-loss drug that has attracted the attention of patients and investors around the world .

These drugs were originally developed for diabetes, but evidence is mounting that they also have benefits for heart, kidney, liver disease and beyond. Since the late 1980s, scientists believed that a gut hormone called glucagon-like peptide 1 (GLP-1), which is secreted by the gut after eating a meal, could help treat diabetes.

GLP-1 increases the production of insulin (a hormone that lowers blood sugar) and decreases the production of glucagon (which raises blood sugar). But GLP-1 is broken down very quickly by enzymes in the body, so it only circulates for a few minutes. Therefore, if it were to be used as a medicine, patients would have to receive it as an injection every hour.

In 1990, John Eng, a researcher at the Bronx Veterans Affairs Medical Center, discovered that the hormone Exendin-4, found in the venom of the Gila Monster, was similar to the human hormone GLP-1.

Most importantly, the hormone Exendin-4, which was released after the lizard ate one of the very rare meals, was more resistant to enzymatic breakdown than the hormone GLP-1 and remained in the body for hours.

It took more than a decade for the American pharmaceutical giant Eli Lilly and the biotech company Amylin Pharmaceuticals to develop a synthetic version of the hormone Exenatide and for this version to be approved to cure diabetes in America. The discovery prompted other firms to develop more effective and longer-lasting GLP-1-type drugs as a treatment option for diabetes in addition to insulin injections.

Scientists had also been aware that GLP-1 had another side effect: it slowed the rate of "gastric emptying," which allows food to stay in the stomach longer and reduced appetite.

But the potential benefits of weight loss were not pursued seriously at first.

Only in 2021, the Danish company Novo Nordisk showed data from a clinical trial in which overweight or obese patients were given a weekly dose of the GLP-1-based diabetes drug, which was then marketed under the name Ozempic, for 68 weeks.

The results were impressive. Participants had lost an average of 15% of their body weight.

Fat profits

Ilaçet që imitojnë hormonin GLP-1, më pas u bënë një sukses i menjëhershëm. Duke marrë parasysh se gjysma e popullsisë së botës pritet që të jetë obeze ose mbipeshë deri në vitin 2030, sipas Federatës Botërore të Obezitetit, kërkesa për këto barna është në rritje.

Bloomberg, ofrues i të dhënave, vlerëson se këto ilaçe do të arrijnë shitje vjetore me vlerë 80 miliardë dollarë deri në vitin 2030. Tregu parashikohet të rritet me 26% në vit në pesë vitet e ardhshme, krahasuar me 16% në vit për barnat onkologjike dhe 4% në vit për ilaçet imunologjike, që janë dy fushat e tjera më të mëdha të farmaceutikës.

Deri tani, vetëm tri barna të tipit GLP-1 janë miratuar për kurimin e individëve obezë ose mbipeshë: këto quhen liraglutid dhe semaglutid, të prodhuara nga kompania Novo; dhe tirzepatid, prodhuar nga kompania Lilly. Por tregu tashmë ka tërhequr shumë rivalë (shih grafikun 1).

Bloomberg po gjurmon rreth 100 lloje të reja ilaçesh imituese që janë në fazën e provave. Shumica e këtyre terapive të reja shpresojnë të tejkalojnë ilaçet semaglutid dhe tirzepatid, qoftë duke krijuar ilaçe që janë më të lehta për t’u marrë, që shkaktojnë më pak efekte anësore ose që sjellin humbje më të mëdha peshe (shih grafikun 2).

Një problem është forma e marrjes së ilaçeve. Si semaglutidi, ashtu dhe tirzepatidi, janë injektime që duhet të merren çdo javë. Nëse e ndaloni dozën, pjesa më e madhe e peshës do të rikthehet brenda një viti.

Amgen, një firmë e madhe bioteknike amerikane, po krijon një ilaç kundër obezitetit që merret një herë në muaj dhe shpreson se efektet e humbjes së peshës do të zgjasin edhe pas përfundimit të trajtimit.

Ilaçi nga Amgen aktivizon receptorët për GLP-1 dhe bllokon receptorët e polipeptidit insulinotropik (GIP), një hormon që sekretohet në zorrën e hollë në përgjigje të marrjes së ushqimit dhe që stimulon prodhimin e insulinës dhe glukagonit.

Kompania tani po kryen prova klinike për të zbuluar nëse me kalimin e kohës, pacientët mund të ulin në mënyrë të përshkallëzuar dozat e ilaçit.

Nga injektime në pilula

Kalimi nga injektime në pilula, gjithashtu do t’i bënte ilaçet shumë më të tolerueshme për ata që nuk durojnë dot gjilpërat. Kompania Novo po punon për të krijuar një version oral të semaglutidit, që funksionon po aq mirë sa injektimi. Por pilula kërkon një sasi 20 herë më të lartë të këtij përbërësi aktiv sesa injektimi, si dhe duhet të merret çdo ditë.

Duke qenë se ka mungesa të semaglutidit, kompanisë Novo i është dashur të shtyjë hedhjen në treg të versionit oral të ilaçit. Kompania Lilly gjithashtu po punon për krijimin e një pilule ditore që shënjeston receptorët GLP-1 të quajtur orforglipron.

Një tjetër pengesë e ilaçeve me bazë GLP-1 janë efektet anësore si përzierja dhe të vjellat, që shoqërojnë shpesh përdorimin e tyre. Kompania bioteknike daneze Zealand Pharma po punon për krijimin e një ilaçi që mbështetet në një hormon tjetër të quajtur amilinë, që prodhohet në pankreas së bashku me insulinën, në përgjigje të marrjes së ushqimit.

Por ndryshe nga GLP-1, që shtyp oreksin, amilina shkakton ndjenjën e të ngopurit pas një vakti.

Adam Steensberg, drejtuesi i kompanisë Zealand, thotë se në shumicën e njerëzve, një hormon me emrin leptinë çlirohet nga indet dhjamore, duke i sinjalizuar trurit se njeriu është ngopur. Individët obezë janë të pandjeshëm ndaj këtij hormoni.

Studimet klinike kanë treguar se analogët e amilinës mund t’i bëjnë njerëzit sërish të ndjeshëm ndaj leptinës, duke i ndihmuar ata të ndalojnë së ngrëni më herët. Ndjenja e të ngopurit, në vend të ndjenjës së uljes së oreksit, mund të zvogëlojë gjithashtu simptomat e të përzierit.

Zoti Steensberg thotë se rezultatet nga provat në fazat e hershme, tregojnë se ilaçi i tij mund të sjellë humbje peshe të ngjashme me ilaçet GLP-1, por me më pak efekte anësore, si të përziera dhe të vjella.

Pasojat

Përveç gjilpërave të bezdisshme dhe efekteve anësore, një shqetësim më i madh është se pacientët që marrin këto barna nuk humbin vetëm dhjamin, por edhe masën muskulore. Disa pacientë humbasin pothuajse 40% të masës jodhjamore, një shqetësim serioz për pacientët e moshuar. Për ta kundërshtuar këtë efekt, kompanitë po vënë në provë edhe ilaçe që trajtojnë atrofinë muskulore.

Kompania farmaceutike amerikane Regeneron po vë në provë disa barna që bllokojnë miostatinën dhe aktivinën, dy proteina që pengojnë rritjen e muskujve. Nëse këto barna merren së bashku me semaglutidin, ndërthurja e tyre mund ta bëjë më të shëndetshme humbjen e peshës duke ruajtur muskujt e dobët.

Në mënyrë të ngjashme, kompania teknologjike BioAge, me seli në Kaliforni, po vë në provë një ilaç që mund të merret së bashku me tirzepatidin e kompanisë farmaceutike Lilly.

Ky ilaç i quajtur Azelaprag imiton hormonin apelinë që sekretohet pas stërvitjes fizike, duke vepruar mbi muskujt skeletorë, zemrën dhe sistemin nervor qendror, për të rregulluar metabolizmin dhe për të nxitur ripërtëritjen e muskujve. Te minjtë obezë, kjo ndërthurje çoi në humbje më të madhe peshe krahasuar me marrjen vetëm të ilaçit tirzepatid, duke ruajtur indet muskulore të trupit.

Ilaçet për dobësim nuk janë vetëm për të hequr kilogramët e tepërt. Për shkak se obeziteti është i lidhur me mbi 200 probleme shëndetësore, duke përfshirë goditjet në tru, problemet e veshkave dhe mëlçinë e dhjamosur, ilaçet GLP-1 janë të dobishme edhe në shumë fusha të tjera të mjekësisë.

Një provë klinike e fundit nga Novo që zgjati për pesë vjet dhe përfshiu më shumë se 17,500 pjesëmarrës zbuloi se semaglutidi ul me 20% rrezikun e problemeve serioze të zemrës si atakun kardiak, goditjet në tru ose vdekjen nga sëmundjet e zemrës.

Kompania Novo beson se përfitimet për zemrën nga ky trajtim nuk janë vetëm për shkak të humbjes së peshës, sepse ulja e rrezikut të problemeve kardiovaskulare vihet re herët, përpara se pacientët të humbasin peshë.

Në mars, semaglutidi u miratua nga Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave për uljen e rrezikut të sëmundjeve të zemrës te njerëzit obezë ose mbipeshë, hera e parë që miratohet një ilaç për humbje peshe për këtë qëllim. Rezultatet nga një tjetër provë klinike, kanë treguar se semaglutidi ul rrezikun e sëmundjeve të veshkave me 24%, në pacientët me diabet të tipit 2.

Një tjetër ilaç për humbje peshe, survodutidi, i krijuar nga kompania gjermane Boehringer Ingelheim dhe kompania Zealand ka treguar rezultate premtuese në aftësinë për të trajtuar një problem serioz të mëlçisë të quajtur steatohepatit, që lidhet me mosfunksionimin metabolik.

Kjo gjendje shkaktohet nga grumbullimi i yndyrës së tepërt në mëlçi dhe mund të çojë në kancer të mëlçisë ose dështim të mëlçisë.

Në një provë të fundit me 295 pacientë, 83% e tyre patën një përmirësim të ndjeshëm kur u trajtuan me survodutid, krahasuar me 18% të atyre që trajtoheshin me terapi placebo. Survodutidi shënjestron receptorët për GLP-1 dhe glukagonin.

Waheed Jamal nga firma Boehringer Ingelheim, thotë se ka prova që glukagoni zbërthen më shumë yndyrë në mëlçi, krahasuar me hormonin GLP-1 dhe ul fibrozën (formimin e indit të tepërt në mëlçi).

Ndikimi në stomak dhe tru

Duke qenë se i është kushtuar shumë vëmendje ndikimit të këtyre ilaçeve në përmirësimin e shëndetit metabolik, shkencëtarët tani po zbulojnë se këto barna ndikojnë edhe në tru dhe në sistemin imunitar, duke ndërvepruar me receptorët GLP-1 në tru.

Daniel Drucker, studiues i diabetit në Spitalin Mount Sinai në Toronto, zbuloi se te minjtë që vuanin nga inflamacioni i gjerë në të gjithë trupin, ilaçet GLP-1 e zbusnin inflamacionin, por vetëm kur receptorët në tru nuk ishin të bllokuar.

Kur receptorët e trurit te minjtë bllokoheshin, vetitë anti-inflamatore të ilaçeve humbisnin. Kjo tregon se ilaçet GLP-1 zbusin inflamacionin, duke vepruar në qelizat e trurit.

Kjo do të thotë se këto barna mund të jenë të dobishme për trajtimin e çrregullimeve të trurit që lidhen me inflamacionin, si sëmundja e Alzajmerit dhe sëmundja e Parkinsonit.

Që nga viti 2021, kompania farmaceutike Novo ka kryer një provë klinike që përfshin më shumë se 1800 pacientë për të marrë vesh nëse semaglutidi ndihmon pacientët në fazat e hershme të Alzajmerit. Ky studim pritet të përfundojë në vitin 2026.

Doktor Drucker mendon se cilësitë anti-inflamatore të barnave GLP-1 janë çelësi i efikasitetit të tyre. Ai vëren se, përveç Alzajmerit dhe Parkinsonit, inflamacioni kronik është një faktor që kontribuon edhe në ndërlikimet shëndetësore për njerëzit obezë dhe me diabet të tipit 2, dhe prek organe si veshkat, zemrën, enët e gjakut dhe mëlçinë.

Nëse këto barna do të ndihmojnë në trajtimin e këtyre problemeve, doktor Drucker beson se një arsye për këtë sukses do të jenë pikërisht vetitë e tyre që lidhen me uljen e inflamacionit.

The appetite-reducing effects have also raised interest in the ability of these drugs to curb other unbridled human desires as well. Researchers in Denmark investigated the effect of GLP-1 drugs on 130 people suffering from alcoholism.

They found no difference in alcohol consumption among patients who used the drugs (in addition to therapy), compared to those who were treated with placebo therapy. However, a subset of obese patients who took the medication ended up drinking less alcohol.

The researchers also looked at the brain activity of the patients when they saw pictures of alcoholic drinks. Those who took the placebo therapy had the reward centers in their brains turned on; while in patients receiving GLP-1 drugs, activity in brain areas associated with reward and addiction was attenuated, indicating that the drug has a direct effect on the brain.

Researchers are now looking into whether the drug could have an impact on how people use other addictive substances, such as tobacco or marijuana.

All these discoveries are still in the early stages. The production of new drugs is expensive and time-consuming.

It also has high failure rates. Lab successes may not work in humans, and results in small groups may not be replicated in larger ones.

But given the potential to treat many other health problems besides obesity and diabetes, hope for these new drugs will only grow./ Monitor